民國四十四年，由台南一中、台南二中、台南女中等三校，在台南縣善化鎮大成路101號，成立聯合分部，設初中班級。分部主任由台南二中教務主任曹書勤先生擔任。
民國四十五年八月一日奉准獨立設校，正式命名為「台灣省立善化中學」，招收高中部新生三班，165人，初中部新生三班171人，與原有分部轉入學生共為607人，全係普通科，並任曹書勤先生擔任首屆校長。迨至56學年度，學生已增至51班，2309人。
民國五十七年實施九年國民義務教育，秉持縣辦國中，省辦高中之教育政策，本校停止招收初中部新生；至五十八學年度，初中部學生全部畢業；五十九學年度起，校名更改為「台灣省立善化高級中學」，當時班級計有30班，男女學生1256人。
民國六十年九月，曹校長榮調省立斗六高中校長，由杜萬才先生接任，杜校長到任後，即著手美化校園，增置圖書儀器，充實教學設備，籌建學生宿舍以供遠地學生住宿，增建籃球、網球場，整修大運動場及新式跑道。定期舉行導師晨報及行政業務會報，試行榮譽考試制度。積極推行生活教育及科學教育，成績斐然。教育部科學教育評鑑，生物、數學均列優等。
民國七十一年二月杜校長榮調省立新營商工職校校長，由原省立新豐高中校長許溢明先生接任。許校長來校後，本著「學生第一，老師優先」之服務理念，時時照顧教職員工及學生。殫精竭智，致力學校建設。在經費拮据之下，開源節流，先後完成了多項重大建設：充實媒體教學設備、興建開架式圖書館、新建男、女生宿舍及學生餐廳、興建深井水塔、解決久懸之校地問題並完成校舍登錄事宜、增建電腦、語言及藝能科特別教室。
民國八十年八月許校長榮退，由原六甲國中校長林哲雄先生接任。林校長自接篆後，更是潛心傾力於校務的經營及學生素質之提升，並獲得家長會全力支持與襄助。任內興建礦砂網球場，成立女子網球隊，歷經多次比賽屢獲佳績；積極爭取優秀國中生就讀本校；規劃樹人堂改建工程，擬提供學生更佳的活動展演場所；完成美侖美奐的辦公大樓－至善大樓改建啟用，使教職員工有更理想的辦公環境。
民國八十四年八月林校長榮調省立北門農工職校服務，廳派民德國中校長張幸助先生接任。民國八十九年政府精省，奉令改名為國立學校，變更本校銜名為「國立善化高級中學」。張校長到任後，承先啟後，繼往開來，劍及履及，致力推展學生生活教育、倫理教育、環保教育、科學教育、社團活動及學生輔導工作，並加強教學和課業輔導，以提升升學率。成立教育諮詢委員會，規劃校務發展整體計畫，爭取教育經費及社會資源，佈置優美的學習環境，完成樹人堂和至真、樂群、敬業大樓改建，興建綜合球場，充實各科教學設備及校園美化綠化等，讓學校更為現代化。
前任劉文夫校長於九十二年八月履新，秉持一股為家鄉服務之熱誠，提出以「活力、創新、卓越」作為學校發展總願景，以新思維開創新視野、發展新策略，不斷追求成長。凡事力求完美，對於善中應興革之事，能切中問題核心，引導改善，例如：活絡學校文化、提升教師進修績效、孕育書香文化、提高升學率、建立學校形象、留住社區優質學生…等，都是目前本校的重大改革工程，各項校務績效明顯提升，學校正持續充滿活力與進步。
現任李培安校長於九十六年八月履新，秉持一股為母校服務的熱忱，期望融合多年來所累積的教育專業與現代企業經營理念，結合本校全體教職員工生的智慧與胸襟，以既有的成就為基礎，在「全校一家人、溫馨和諧」的氛圍中，結合「人文素養」、「公民素養」、「科學研究」、「藝術涵養」、及「優質體能」五大領域的養成，實現「活力健康」、「精緻品質」、「創新卓越」三大願景，培育出『新世代全方位的善中人』。
歷經五十一寒暑，數萬師生汗水累積，放眼寬闊校園，綠意盎然，椰林老榕聳立，行政與教學大樓亦經重建，莊嚴巍峨，設備新穎齊全，教師團隊年輕化，學生程度日益提高，升學率年年進步，校園充滿活力，優質學校文化形成，社區讚譽有加。五十幾年來，培育出無數人才，校友或精研學術、或服務社會、或從事工商，造福人群，俱有卓越之成就。
撫今追昔，感念政府、全體員工、校友們長期以來對善中這塊園地的付出與努力；展望未來，如何讓學校歷久彌新，讓本校成為新世紀的優質高中學園是目前師生們最大的期望與責任。願大家腦力激盪、凝聚共識、攜手合作，讓瑰麗願景，早日實現。
